Tras dos meses viviendo gracias al corazón de un cerdo, David Bennett de 57 años, falleció por causa aún no determinada. La comunidad científica mundial acogió este primer xenotrasplante con la lógica incertidumbre y respeto, debido al importante bagaje científico acumulado, durante varias décadas, por diversos grupos de investigación que aportaron avances relevantes en ingeniería genética y farmacología para el control del rechazo del órgano trasplantado. Los resultados experimentales aún no permiten prever que pueda frenarse eficazmente la potente respuesta inmunológica humana ante una provocación tan aparatosa -la presencia en el tórax humano de un corazón porcino latiendo-.
Hace más de medio siglo, los primeros trasplantes cardiacos no consiguieron mejores supervivencias. El primer trasplante realizado por Christiaann Barnard a Louis Washkansky, paciente de 54 años, en Ciudad del Cabo (Sudáfrica), sobrevivió 18 días. Adrian Kantrowitz, en Nueva York, trasplantó a un lactante con una cardiopatía congénita, incompatible con la vida, que falleció horas después de la operación. El verdadero artífice de la técnica quirúrgica convencional del trasplante cardiaco, Norman Shumway, llevó a cabo, en Palo Alto, California (EE.UU.), el tercer intento a nivel mundial, pero su paciente sobrevivió solo 2 semanas. Entre 1969 y 1970, se realizaron 102 trasplantes de corazón, por 64 equipos quirúrgicos de 24 países, con resultados muy insatisfactorios. Fracaso tras fracaso, fue aminorando el entusiasmo inicial, como reflejan las estadísticas históricas, de forma que en 1971 únicamente se realizaron 10 trasplantes de corazón en el mundo.
Gracias a la investigación traslacional, constante trabajo, aportaciones clínicas de diagnóstico y tratamiento del rechazo por parte de tres instituciones de Estados Unidos y Francia, pero, fundamentalmente, al descubrimiento de la Ciclosporina A, en un laboratorio suizo, se logró controlar el rechazo del corazón donante, causa de la mayoría de fracasos en aquellos primeros años. A partir de entonces, todo cambió, abriendo las puertas al éxito clínico de los trasplantes de órganos y tejidos humanos.
En la actualidad, el trasplante cardiaco constituye un procedimiento habitual para el tratamiento de los pacientes con cardiopatías en fase terminal, sin posibilidad de otras alternativas convencionales. Desde el año 1984, se han realizado en España más de 9.000 trasplantes de corazón, con una supervivencia del 80% al año y 71% a los 5 años, según el último Registro Español de Trasplante Cardiaco.
Este artículo de divulgación científica pretende informar sobre los avances y hallazgos científicos aportados por este xenotrasplante (hombre-cerdo) pionero mundial que, como otros logros trascendentales de la Medicina, mejorarán la supervivencia y calidad de vida de muchos pacientes con enfermedades cardiacas incurables, en un futuro no lejano.
Colosal distancia filogenética
Recientemente, se ha descrito que el ADN (ácido desoxirribonucleico) constituye un excelente reloj biológico para determinar la distancia filogenética, o sea, el origen y desarrollo evolutivo de las especies y estirpes de los seres vivos, sujetos al trascurso del tiempo. El ADN es una macromolécula que contiene la información hereditaria y secuencias para la creación de los aminoácidos que forman las proteínas, verdaderos ladrillos con los que están construidos los seres vivos.
El conocido físico teórico estadounidense, de origen japonés, Michio Kaku refiere en su libro “The future of Humanity”, que el ADN compone un valioso medidor del tiempo biológico, ya que muta un 1% cada 1,5 millones de años. Así, el ADN del chimpancé solo se diferencia del nuestro en un 4%, por lo que nos separan unos 6 millones de años. El hombre neandertal tenía un ADN que difería solamente un 0,5%, separándonos unos 750.000 años, mientras que el ADN de las diferentes razas humanas varía 0,1%, o sea, unos 150.000 años.
Estos asombrosos datos biológicos ponen de relieve la inmensa distancia filogenética entre el ser humano y el cerdo, hallazgos que hacen reflexionar sobre el inapreciable trabajo de investigación, importante logro de la Ciencia, al haberse conseguido ajustar, de manera tan precisa, este “cambio de hora” en el reloj biológico -humanizando genéticamente al cerdo -, reduciendo así la descomunal distancia filogenética, de millones y millones de años, que nos separa.
Control del rechazo hiperagudo
Nuestro sistema inmunitario -innato ejército celular que nos defiende ante la presencia de virus, bacterias, hongos u otros cuerpos extraños- permanece en constante alerta para detectar cualquier agente exterior que invada nuestro organismo, rechazándolo mediante una agresiva reacción antígeno-anticuerpo. Disponemos de 8 tipos de células defensoras muy eficaces -linfocitos B, T, NK, macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos y células dendríticas- cada tipo con una misión específica, bien determinada y organizada. Sin embargo, estas células inmunológicas no poseen capacidad de identificar aquellos cuerpos extraños amigos -corazón donante- o enemigos -virus SARS-CoV-2-, por lo que su lucha tiene un único objetivo “eliminar todo lo ajeno, sin distinción”.
Cuando el agente invasor procede de un animal, esta reacción inmunológica de defensa es inmediata y atroz, denominada rechazo hiperagudo, como acontece tras el implante de un corazón porcino, con una dilatación cardiaca y endurecimiento importante del órgano trasplantado, junto con un proceso inflamatorio extraordinario y trombosis masiva de las arterias y venas coronarias, seguida de una parada cardiaca irreversible.
Corazón porcino humanizado
Para evitar el inevitable rechazo hiperagudo, fue preciso “humanizar el corazón porcino”, utilizado en este primer xenotrasplante. No ha sido un trabajo sencillo, ya que se ha conseguido, tras varias décadas de investigación, con la introducción de novedosas de técnicas de manipulación genética de bioingeniería celular -edición de genes con nucleasas ZFN, TALEN y la fascinante tecnología CRISPR-, modificar el ADN porcino, tratando que pareciera humano y, de este modo, engañar las defensas inmunológicas del paciente, evitando el temible rechazo hiperagudo y el consiguiente fallo inmediato del corazón donante.
La empresa biomédica norteamericana Revivicor Inc. (United Therapeutics UTHR. Virginia, EE.UU.) produce estos cerdos manipulados genéticamente, con sustanciales modificaciones, como la eliminación de antígenos galactosa-α1,3-galactosa (Gal), incorporación en las células porcinas de 6 tipos de genes humanos (TM, EPCR, CIITA, CD39, CD46, CD47, CD55) y 2 genes para controlar la coagulación, evitando la formación de coágulos en el interior de los vasos sanguíneos, y otros 2 genes para reducir la respuesta de los anticuerpos. Además, fue necesario eliminar un gen porcino, receptor de la hormona del crecimiento, para regular el tamaño y peso del corazón, para que fuera compatible con el tórax del paciente.
Sin duda, la incorporación de cerdos de diseño optimizados, con el propósito de producir órganos para los trasplantes en seres humanos, ha supuesto un importante avance en este difícil camino del xenotrasplante. De hecho, este xenotrasplante con donante porcino Gal knockout -GalSafe- ha evitado el rechazo hiperagudo cardiaco, que ocurre en los primeros momentos tras el trasplante. El investigador de la Universidad de Maryland, Dr. Muhammad Mohiuddin ha publicado importantes trabajos científicos sobre los xenotrasplantes en primates, utilizando corazones porcinos modelo GalSafe, habiendo conseguido supervivencias superiores a los 2 años.
Nueva farmacología inmunosupresora
Cuando se conozca la causa de la muerte del Sr. Bennett, debida a un fallo del órgano trasplantado, rechazo cardiaco agudo o una infección postoperatoria, complicaciones más frecuentes tras estas operaciones, podrá analizarse debidamente que debe corregirse o eliminarse en el próximo xenotrasplante. En este caso se ha probado, no solamente dicho corazón genéticamente modificado, sino también una novedosa droga inmunosupresora para controlar la inevitable y potente respuesta inmunológica antígeno-anticuerpo.
En la última década, se ha avanzado mucho en la farmacología del trasplante, incorporándose nuevos medicamentos para frenar dicha respuesta inmune del organismo. Progresivamente, la pionera Ciclosporina, ha ido sustituyéndose por modernos fármacos inmunosupresores, más eficaces y con escasos efectos colaterales. Sin embargo, pronto se detectó que estas nuevas drogas no resultaban efectivas para controlar el sistema inmunitario cuando produce cuantiosos anticuerpos contra un órgano no humano, siendo preciso utilizar en este paciente un inmunosupresor más potente, en fase experimental, llamado KPL-404 de Kiniksa Pharmaceuticals Inc. (Lexington, Massachussets. EE.UU.), en fase de ensayo clínico, para el tratamiento de la artritis reumatoide, con resultados satisfactorios. Desconocemos si este moderno tratamiento inmunosupresor ha resultado tan eficaz, como se esperaba, para modular la potente respuesta inmunológica del paciente.
Equipo médico ejemplar
Ante un acontecimiento médico pionero tan relevante, de indudable impacto mundial, debe destacarse la actitud ejemplar del personal responsable del Centro Médico de la Universidad de Maryland (UMMC), Baltimore, EE.UU., y el equipo quirúrgico dirigido por el cirujano cardiovascular Dr. Bartley P. Griffith. Desde el primer momento, dieron las oportunas explicaciones sobre el consentimiento del paciente y sus familiares, situación clínica terminal por insuficiencia cardiaca, contraindicación del trasplante cardiaco convencional, indicación de xenotrasplante, administración de un nuevo fármaco inmunosupresor y evolución clínica tras la cirugía.
Durante estos dos meses, respetaron escrupulosamente la privacidad del paciente y su familia, así como evitaron emitir constantes informes médicos sobre su evolución clínica. De esta forma, tan profesional y ética, se ha impedido que este significativo hito médico, en el que se han puesto tantos recursos humanos y materiales, muchos años de estudio y esfuerzos científicos y técnicos, fuera arrastrado por el optimismo, un infundado entusiasmo o la excesiva publicidad en los medios, tan habitual ante cualquier progreso sustancial de la Medicina.
“Esperanza no es la convicción de que algo saldrá bien, sino la certidumbre de que algo tiene sentido, independientemente de cómo se resuelva”
Vaclav Havel, escritor y expresidente de la República Checa
(*) José Manuel Revuelta es Catedrático de Cirugía. Profesor Emérito de la Universidad de Cantabria
Este periódico publicó recientemente un artículo de divulgación científica titulado “Corazones humanizados” del mismo autor.
