Nadal, segundo favorito, derrotó al jugador francés en una hora y cincuenta y cinco minutos de partido por 7-5 y 6-2.
Mathieu, de 27 años y número 31 del ránking de la ATP, comenzó fuerte el partido, ganando los tres primeros juegos del primer set, pero cuando parecía que el partido se ponía cuesta arriba para el español, Rafa reaccionó y se llevó el primer set, por 7-5.
El segundo set comenzó igualado con el primer juego para el francés y segundo para el español. A partir de ahí, Nadal no le dio respiro y se hizo con el set, por seis juegos a dos.
Mathieu se ha enfrentado al español nueve veces y todavía no ha sido capaz de ganarle en ninguna ocasión.
Nadal se enfrentará en cuartos de final al checo Tomas Berdych, que eliminó al australiano Chis Guccione, por 6-4 y 6-3.
El escocés Andy Murray, que adelantó el lunes a Nadal en la clasificación mundial de la ATP, disputará los cuartos de final del troneo contra el francés Julian Benneteau, que eliminó al español Guillermo García López, por 4-6, 6-4 y 7-6(5), tras más de tres horas de juego.
Federer disputará los cuartos de final de Cincinnati contra el australiano Lleyton Hewitt, verdugo del estadounidense Sam Querrey, por 6-1, 2-6 y 6-3, en una hora y 26 minutos.
El francés Giles Simon se medirá al serbio Novak Djokovic al vencer estos al ruso Nikolay Davydenko y al francés Jeremy Chardy, respectivamente.