El ministro de Fomento, José Blanco, asume la portavocía, y el número de vicepresidencias se reduce a dos y se mantienen sus titulares: Elena Salgado, vicepresidenta económica, y Manuel Chaves, vicepresidente político.
El primer gobierno de Zapatero tomó posesión en abril de 2004, tras la victoria electoral del 14 de marzo, con varias peculiaridades: era paritario, por primera vez una mujer era vicepresidenta (María Teresa Fernández de la Vega) y contaba con un ministerio dedicado a la Vivienda, que no existía desde la restauración de la democracia en 1977.
Dos años después, el 7 de abril de 2006 Zapatero anunció los primeros cambios en su Ejecutivo, que afectaban a las carteras de Defensa, Interior y Educación y Ciencia, tras el abandono del Gobierno de José Bono, ministro de Defensa, a petición propia.
Bono fue sustituido por José Antonio Alonso, quien pasó la cartera de Interior a Alfredo Pérez Rubalcaba, con lo que el ahora candidato del PSOE para las próximas generales pasaba a integrarse en el Gobierno.
El siguiente cambio en el gabinete, en septiembre de 2006, fue puntual: José Montilla dejó el Ejecutivo para ser candidato a la presidencia de la Generalitat de Cataluña y le sustituyó Joan Clos al frente de Industria.
Un motivo similar llevó en febrero de 2007 a Mariano Fernández Bermejo al Ministerio de Justicia, que abandonaba Juan Fernando López Aguilar para liderar a los socialistas canarios en las elecciones autonómicas de ese año.
Pocos después, el 6 de julio, Zapatero anunció la cuarta remodelación del gabinete, la mayor en su primera legislatura.
Salieron del Gobierno Jordi Sevilla, María Antonia Trujillo y Carmen Calvo, llegaron Carme Chacón, Bernat Soria y Cesar Antonio Molina y Elena Salgado pasó de Sanidad a Administraciones Públicas.
El PSOE revalidó su victoria en las elecciones celebradas el 9 de marzo de 2008 y en abril Zapatero presentó a su nuevo equipo, con nuevos ministerios de Igualdad y Ciencia e Innovación.
Entraron cinco ministros nuevos -Cristina Garmendia, Bibiana Aído, Celestino Corbacho, Miguel Sebastián y Beatriz Corredor- y salieron Jesús Caldera, Cristina Narbona, Joan Clos y José Antonio Alonso. Carme Chacón se convirtió en la primera ministra de Defensa de la historia de España.
El primer cambio en esta segunda legislatura y el sexto desde 2004 estuvo motivado por la dimisión, a finales de febrero de 2009, de Fernández Bermejo como titular de Justicia, la primera y la última en un gobierno de Zapatero. Fue sustituto por Francisco Caamaño.
Apenas un mes después, el 7 de abril de 2009, Zapatero apostó por una importante remodelación que afectó a seis ministerios y lo justificó en la necesidad de un "cambio de ritmo" ante el contexto político y la situación económica.
Decidió aumentar el peso político del gabinete con la entrada de los máximos dirigentes del PSOE -Manuel Chaves y José Blanco-; Salgado sustituyó a Solbes; y se sumaron al nuevo gabinete Trinidad Jiménez, Ángel Gabilondo y Ángeles González-Sinde.
Aprovechando que Celestino Corbacho iba a abandonar el Gobierno para participar en las elecciones autonómicas catalanas, el 20 de octubre de 2010 el presidente Zapatero anuncia la mayor reestructuración del Ejecutivo y situó definitivamente a Rubalcaba como hombre fuerte en La Moncloa, vicepresidente primero, ministro del Interior y portavoz.
De la Vega, Miguel Ángel Moratinos y Elena Espinosa, supervivientes desde 2004, abandonan el gabinete, al que llegaron Ramón Jáuregui, Rosa Aguilar y Valeriano Gómez.
Zapatero justificó los cambios para, una vez garantizada la estabilidad parlamentaria, afrontar la tercera etapa de la legislatura con un Gobierno de "gran fortaleza política" y capacidad de comunicación.