Un estudio que vincula el proceso de envejecimiento al deterioro de paquetes de ADN celular envuelto herméticamente podría conducir a métodos de prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad como el cáncer, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer, según detallan sus autores en un artículo que se publica este jueves en la revista 'Science'.
En el estudio, los científicos del Instituto Salk, en la Jolla, California, Estados Unidos, y la Academia de Ciencias de China encontraron que las mutaciones genéticas que subyacen en el síndrome de Werner, un trastorno que conduce al envejecimiento prematuro y la muerte, dieron como resultado el deterioro de paquetes de ADN conocidos como heterocromatina.
El descubrimiento, hecho posible a través de una combinación de tecnologías de última generación de células madre y edición de genes, podría dar lugar a formas de contrarrestar declives fisiológicos relacionados con la edad al prevenir o revertir el daño a la heterocromatina.
"Nuestros resultados muestran que la mutación genética que causa el síndrome de Werner provoca la desorganización de la heterocromatina y que esta interrupción del empaquetamiento normal del ADN es un motor clave del envejecimiento", afirma el autor principal del estudio, Juan Carlos Izpisúa Belmonte. "Esto tiene implicaciones más allá de síndrome de Werner, ya que identifica un mecanismo central de envejecimiento --la desorganización de la heterocromatina-- que se ha visto que es reversible", añade.
El síndrome de Werner es un trastorno genético que hace que las personas envejezcan más rápido de lo normal. Los individuos con este trastorno sufren enfermedades relacionadas con la edad en una etapa temprana de la vida, incluyendo cataratas, diabetes tipo 2, endurecimiento de las arterias, osteoporosis y cáncer, y la mayoría muere a los 40 o 50 años de edad.
La patología es causada por una mutación en el gen de la helicasa como el síndrome de Werner RecQ, conocido como el gen WRN, para abreviar, que genera la proteína WRN. Estudios anteriores demostraron que la forma normal de la proteína es una enzima que mantiene la estructura y la integridad del ADN de una persona, pero cuando la proteína está mutada en el síndrome de Werner interrumpe la replicación y reparación del ADN y la expresión de genes, lo que se cree que causa el envejecimiento prematuro. Sin embargo, no estaba claro exactamente cómo la proteína WRN mutada interrumpe estos procesos celulares críticos.
En su estudio, los científicos de Salk trataron de determinar con precisión cómo la proteína WRN mutada causa tanto caos celular, para lo cual crearon un modelo celular del síndrome de Werner mediante el uso de una tecnología de última generación de edición de genes con el fin de eliminar el gen WRN en células madre humanas. Este modelo de células madre de la enfermedad dio a los científicos la capacidad sin precedentes de estudiar en el laboratorio las células que envejecen rápidamente.
Las células resultantes imitaban la mutación genética observada en los pacientes reales de síndrome de Werner, por lo que las células comenzaron a envejecer más rápidamente de lo normal. En un examen más detallado, los investigadores encontraron que la supresión del gen WRN también dio lugar a interrupciones en la estructura de la heterocromatina, el ADN fuertemente compacto que se encuentra en el núcleo de una célula.
Este paquete de ADN actúa como una centralita de control de la actividad de los genes y dirige la compleja maquinaria molecular de la célula. En el exterior de los grupos de heterocromatina hay marcadores químicos, conocidos como etiquetas epigenéticas, que controlan la estructura de la heterocromatina. Por ejemplo, las alteraciones en estos interruptores químicos pueden cambiar la arquitectura de la heterocromatina, haciendo que los genes se expresen o se silencien.
Los investigadores de Salk descubrieron que la deleción del gen WRN conduce a la desorganización de la heterocromatina, lo que apunta a un papel importante de la proteína WRN en el mantenimiento de la heterocromatina. Y, de hecho, en otros experimentos, demostraron que la proteína interactúa directamente con estructuras moleculares conocidas por estabilizar la heterocromatina, revelando una especie de "pistola humeante" que, por primera vez, relaciona directamente la proteína WRN mutada con la desestabilización de la heterocromatina.
"Nuestro estudio conecta los puntos entre el síndrome de Werner y la desorganización de la heterocromatina, delineando un mecanismo molecular por el cual una mutación genética conduce a una interrupción general de los procesos celulares mediante la interrupción de la regulación epigenética", explica Izpisúa Belmonte.
"En términos más generales, sugiere que las alteraciones acumuladas en la estructura de la heterocromatina pueden ser una importante causa subyacente de envejecimiento celular. Esto plantea la pregunta de si podemos revertir estas alteraciones, como la remodelación de una antigua casa o un automóvil, para prevenir o incluso revertir el declive y enfermedades relacionadas con la edad", subraya.
No obstante, Izpisúa Belmonte añade que se necesitan estudios más amplios para comprender plenamente el papel de la desorganización de la heterocromatina en el envejecimiento, incluyendo la forma en que interactúa con otros procesos celulares implicados en el envejecimiento, como el acortamiento del final de los cromosomas, denominados telómeros. Además, el equipo está desarrollando tecnologías de edición epigenética para revertir las alteraciones epigenéticas que juegan un papel en el envejecimiento y las enfermedades humanas.